Una reciente publicación pone a un equipo español a la vanguardia en los descubrimientos que ayudan a luchar contra el cáncer de mama. Sin embargo, esta guerra está lejos de acabarse, a pesar de que investigaciones como esta señalan, sin lugar a dudas, hacia donde hay que dirigir los esfuerzos. ¿Qué secretos ha desvelado el factor de transcripción POU1F1? ¿Cómo de cerca nos deja de una terapia contra el cáncer? Hemos hablado con Román Pérez Fernández y su equipo, autores del descubrimiento, quienes nos han contado qué implica su hallazgo y en qué nos queda por recorrer en este camino.
Así avanza la lucha contra el cáncer de mama
"Empezamos a investigar en cáncer de mama hace casi 20 años. Fue un poco por casualidad", nos contaba el catedrático de la Universidad Santiago de Compostela e investigador del Center for Research in Molecular Medicine and Chronic Diseases, o CiMUS, Román Pérez Fernandez. De la cabeza al pecho parece que no hay mucho trecho. Pero, a nivel metabólico, es todo un mundo de diferencia. Por eso, el equipo sinitió una gran curiosidad cuando se topó con que la proteína POU1F1 se producía en el tejido mamario. Y es que normalmente la produce la glándula hipofisaria, es decir, un tejido en el cerebro, lo que despertó cierta curiosidad propia solo de aquellos científicos que saben que están viendo algo inusual. Así comenzó, nos explicaba Román, su aventura en el estudio del cáncer.
El Centro Singular de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas, o CiMUS, es uno de los centros pioneros dedicados a la investigación básica contrastada de calidad. Su objetivo es conseguir avances en la prevención, entendimiento y tratamiento de las enfermedades. El equipo de Pérez Fernández lleva muchos años trabajando principalmente con dos líneas de células relacionadas con el cáncer. Etre ambas se encuentran las que generan el cáncer de mama. "Empezamos a estudiar el cáncer de mama porque era, y es todavía, el cáncer predominante en al menos la mitad de la población humana y, por tanto, causante de un número muy importante de fallecimientos", afirmaba. "A lo largo de estos 20 años, un grupo importante de personas nos hemos dedicado a la investigación sobre la función de POU1F1 en cáncer de mama. La mayoría han comenzado como estudiantes de doctorado, y se han leído ya 8 tesis doctorales relacionadas con este tema". Los investigadores e investigadoras van y vienen. Pero los descubrimientos se quedan. Es la máxima que domina el sistema científico. No es una excepción para POU1F1, un factor de transcripción normalmente relacionado con la pituitaria.
Un factor de transcripción es una proteína, de las muchas que tenemos, dedicadas a leer e interpretar las instrucciones genéticas codificadas en el ADN. ¿Y qué tiene que ver con el cáncer? "Nuestro grupo ha demostrado que POU1F1 se produce también en la glándula mamaria", relataba el investigador. "Encontramos que se expresa [se produce] más en tumores de mama que en una mama normal. De hecho, POU1F1 puede ser considerado como un factor protumoral". Con este término, el catedrático se refiere a sustancias que podrían promover la aparición del cáncer.
"Posteriormente", continuaba, "demostramos que aumenta la proliferación celular, disminuye la muerte celular y regula algunos eventos muy importantes relacionados con la metástasis. Dicho en otras palabras, una presencia de niveles elevados de POU1F1 en la glándula mamaria está relacionada con la mayor progresión del cáncer de mama, incluyendo el desarrollo de metástasis en pulmón e hígado y, por tanto, un peor pronóstico en pacientes con cáncer de mama".
Huelga decir que este no es el final del camino, sino un hito más dentro del descubrimiento del cáncer y los remedios para solucionar sus desmanes. Más de 20 años de investigación, sin embargo, abren al final la puerta a conocimientos que hace 30 podrían haber parecido imposibles, y que serán la base de una cura en otros 40. Así es cómo avanza, lenta pero inexorablemente, la lucha contra el cáncer. ¿Qué importancia tiene el descubrimiento del equipo de Román Pérez?
Los secretos de la lactato deshidrogenasa y el efecto Warburg
"En nuestro último artículo, publicado en Oncogene, nos adentramos en los mecanismos por el cual el aumento de POU1F1 en cáncer de mama provoca cambios", nos contaba el investigador al preguntarle por su última publicación. En ella exponen que POU1F1 promueve el cáncer a través de la modificación del metabolismo de las células tumorales, "lo cual es bastante interesante ya que relaciona cáncer con modificación del metabolismo celular", aclaraba. Esto era conocido en algunos aspectos, pero todavía quedan un sinfín de incógnitas.
Una de las respuestas más importantes encontradas en el estudio es la relación que tiene la enzima lactato deshidrogenasa, o LDHA, en el proceso oncogénico. "LDHA es una enzima común en la especie humana, con funciones importantes. [...] Es importante para el metabolismo celular porque interviene en el procesamiento de la glucosa, que es clave para suministrar energía a las células". Este proceso, que es muy complejo, es una de las bases de la vida en organismos superiores, y la LDHA está casi siempre presente.
"Ya hace 100 años", continuaba, "un investigador alemán llamado Otto Warburg [quien ganó el premio Nobel de fisiología en 1931] indicó que las células cancerígenas tenían un metabolismo distinto a las células normales, con mayor consumo de glucosa y una mayor producción de otro metabolito, el lactato". A esto se le conoce como efecto Warburg. En los últimos años, se ha investigado este efecto comprobando que la mayoría de las células cancerígenas producen más lactato. "Y es precisamente LDHA la encargada de formar lactato", recalcaba el investigador.
"Nuestro grupo demostró que POU1F1 regula positivamente [activa la producción] de LDHA. Esto hace que también aumente la cantidad de lactato. ¿Y para qué les sirve el lactato a las células tumorales? Demostramos que esta molécula hace que la célula cancerígena sea 'peor', es decir, que se multiplique más rápidamente y aumente su capacidad de invadir otros tejidos". Por si todo esto fuera poco, el catedrático nos detallaba que el lactato actúa sobre otras células causantes del cáncer de mama, los fibroblastos: "hace que también adquieran características más malignas. En palabras simples: es como un mecanismo en el cual una célula hace que otra célula sea peor y, esta a su vez, afecta de vuelta, sobre la primera".
Más allá de la genética, la importancia del fenotipo
Cuando se habla del cáncer, es común hacerlo de los factores genéticos que lo desencadenan. Una mutación, un gen "estropeado"... son desencadenantes de un malfuncionamiento celular que provoca el cáncer. Sin embargo, en este descubrimiento, y en general en el efecto Warburg, el protagonista es el fenotipo. Así es cómo se denomina a la expresión de una característica genética. Esta puede cambiar según le afecten diversos factores externos, sin que por ello cambien los genes. "El genotipo sería la carga genética de las células, es decir el ADN, que se transmite a las células hijas", aclara Pérez Fernández.
"El fenotipo [en este caso] sería la morfología o características de las células. Es decir, si una célula redonda se transforma en una célula alargada decimos que cambió su fenotipo [...]. Por ejemplo, POU1F1 aumenta LDHA y LDHA aumenta lactato. Este lactato actúa sobre otra célula que está a su lado, un fibroblasto, cambiando su forma y sus características [pero no su ADN], haciéndola procancerígena. De esta manera, el lactato modifica el fenotipo de los fibroblastos", confirma.
El papel del fenotipo en el desarrollo del cáncer es un apartado relativamente nuevo. Nuestra comprensión del funcionamiento genético es todavía imperfecta. Desde hace unas décadas sabemos que, en la expresión de los genes y sus consecuencias, no solo actúan las mutaciones y cambios directos. El fenotipo está regulado por un sinfín de proteínas que permiten controlar cómo se manifiestan las características inscritas en el ADN sin que este tenga que sufrir un cambio directo y permanente. Este conocimiento abre puertas a nuevas dianas terapéuticas y tratamientos posibles contra el cáncer.
El futuro contra el cáncer: ¿quién plantará el roble?
Román Pérez Fernández no dudaba a la hora de contestarnos a la pregunta que todo el mundo se hace: "¿cómo nos ayudarán sus descubrimientos a combatir el cáncer?". Esto nos decía: "Todas, o casi todas las investigaciones contribuyen al avance del conocimiento. Si hace 100 años Otto Warburg no hubiese investigado el metabolismo de las células normales y de las células cancerígenas, ahora tendríamos menos conocimientos sobre el cáncer. De hecho, actualmente se están probando tratamientos dirigidos a corregir o bloquear el metabolismo tumoral".
Sin embargo, ¿cuándo se va a aplicar en la clínica? "Eso es algo a lo que no puedo contestar", salía al quite rápidamente. "Lo que sí sabemos es que los tratamientos actuales del cáncer surgieron de la investigación, no fue por arte de magia. A todos nos gustaría que todo fuese más rápido, pero, muchas veces, por falta de recursos, o por realizar los controles de seguridad necesarios, un medicamento contra el cáncer puede tardar en llegar a la clínica más de 10 años. Yo pongo siempre un ejemplo: si ninguno de nuestros mayores plantara un roble, sabiendo que tendría que esperar 10, 20, o 30 años para verlo crecido, hoy no tendríamos robles".
Desde el punto de vista científico, el camino hacia la aplicación práctica es lento y dificultoso. Este se pavimenta de lo que se conoce como ciencia básica, conocimientos científicos que, a priori, no tienen aplicación práctica, pero que son la base de los tratamientos y medicamentos. Es difícil apreciar su valor, que se da a largo plazo, cuando hay enfermedades que matan a millones de personas todos los años. Sin embargo, es imprescindible entender cómo funciona para poder solucionar las barreras que siguen ralentizando la investigación.
"Se han realizado progresos muy importantes en el tratamiento del cáncer, y específicamente del cáncer de mama", contaba el investigador. "Hace 20 o 30 años, morían casi la mitad de las mujeres con cáncer de mama. Actualmente se curan el 90% de ellas. Aun así, no podemos conformarnos, porque todavía son muchas mujeres las que padecen este tipo de cáncer y, por tanto, la mortalidad es aún muy elevada". Se está avanzando con nuevas terapias, pero todo dependerá de los recursos disponibles y de la colaboración con grandes laboratorios farmacéuticos que son los que desarrollan los medicamentos. El coste de un antitumoral nuevo se calcula entre 500 y 1.000 millones de euros".
Entre los avances que comentaba Pérez Fernández, nos apuntaba algunos de los más prometedores, esos que marcarán el futuro: "Además de la terapia convencional, que incluye la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia, existen también terapias dirigidas que utilizan fármacos distintos a la quimioterapia convencional para actuar de forma selectiva sobre el cáncer".
"La inmunoterapia es también novedosa y relativamente eficaz", continuaba. "Quizá, la más novedosa sea la terapia con células T, o CAR-T, que utiliza las propias células del paciente modificadas para hacer que destruyan a las células del tumor". Y, de nuevo, ninguna de estas investigaciones hubiera sido posible sin décadas de asentar una cantidad increíble de ciencia básica: "Son las investigaciones las que hacen posible que aparezcan nuevos tratamientos, cada vez más eficaces y con menos efectos secundarios", reafirmaba el experto. "Pero, estas investigaciones necesitan de recursos humanos y materiales para poder ser llevadas a cabo", zanjaba el catedrático. Y es que sin nadie que plante los robles, quién podrá verlos crecer.
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